高级别胶质瘤（High-grade glioma，HGG）是成人中枢神经系统中侵袭性较强的恶性肿瘤之一。近年来，钻研逐步意识到，胶质瘤的恶性进展不仅依赖肿瘤细胞自身的基因和代谢扭转，也受到周围神经微环境的深刻影响。神经元活动可能推进胶质瘤成长，而胶质瘤也可能反过来扭转神经元的兴奋状态。那么，胶质瘤中的代谢沉编程，是否可能成为衔接肿瘤细胞与神经微环境的桥梁？

2026年9月15日， 得克萨斯大学西南医学中心钻研团队 在国际驰名期刊 Cell 上在线颁发了题为“ Gliomas phenocopy an inborn error of metabolism to drive neuronal activity and tumor growth ”的钻研成就。

钻研团队通过91例人脑组织的代谢组学及多组学分析发现，胍基乙酸（Guanidinoacetate，GAA）在HGG组织中异６鸭，水平较非恶性脑组织升高约100倍。进一步钻研批注，HGG细胞由于AGAT与GAMT之间的代谢失衡，大量天生并排泄GAA。进入肿瘤微环境后，GAA可能作用于GABA A 受体，在肿瘤有关神经元Cl?稳态异常的布景下推进神经元兴奋，并进一步加强神经元–胶质瘤相互作用和肿瘤进展。钻研由此成立了“代谢沉编程—神经元活动—肿瘤进展”的机造联系，并提醒AGAT/GAA代谢轴可能成为过问HGG的新方向。

·钻研了局 ·

1 多组学分析发现HGG特异性代谢特点

钻研团队首先网络91例成人脑组织样本，涵盖LGG、HGG、脑转移瘤和非恶性脑组织（NMBS），并结合代谢组学、脂质组学和转录组学进行系统分析分析显示，HGG、LGG、脑转移瘤和NMBS拥有显著分歧的整体代谢特点，分歧组织学类型、肿瘤分级及部门分子亚型也出现出肯定的代谢差距。IDH突变有关2-HG升高档经典代谢特点得到验证，支持该数据集的靠得住性。

进一步比力HGG与非恶性脑组织后，钻研团队发现了一个显著凸起的代谢信号——GAA在HGG中升高约100倍。而肌酸和肌酐水平降落，磷酸肌酸水平没有显著变动，提醒HGG并不是单一加强整个肌酸代谢，而可能存在特定的代谢通路沉编程。

图1 人脑组织的代谢组学分层

2 GAA在HGG中异６鸭

在肌酸合成通路中，AGAT催化精氨酸和甘氨酸天生GAA，随后GAMT将GAA进一步转化为肌酸。因而，钻研团队进一步利用不变同位素示踪分析HGG细胞中GAA的起源。了局显示，GBM胶质瘤干样细胞（GSC）可能利用??N?象征的精氨酸、甘氨酸和丝氨酸天生大量GAA，但并未同步增长象征肌酸的天生。同时，GSC可能将天生的GAA持续开释到细胞表。这一景象在多种GSC中均得到验证，而正常人星形胶质细胞及非转化神经干细胞中的GAA水平和排泄均很低。因而，HGG并不是单纯地加强了肌酸合成，而是代谢流截留在GAA这一中央产品，并将其输出至肿瘤微环境。

图2 GAA堆集是高级别胶质瘤的代谢特点

3 GAA异常代谢并非无意

为了确认GAA堆集并非单一队列中的无意景象，钻研团队进一步分析了独立的人脑代谢组学数据集，了局均显示GAA在HGG中不变富集，而肌酸合成通路的其他代谢物并未出现同样的变动。在多种IDH突变型和IDH野生型GSC中，钻研人员进一步观察到类似的GAA代谢表型：大无数GSC可能持续合成并排泄GAA，而正常星形胶质细胞及非转化神经干细胞中的GAA天生很低。

TCGA和GTEx数据进一步显示，HGG中掌管GAA天生的AGAT表白升高，而下游GAMT及有关肌酸合成酶呈降落趋向。进一步的转录本分析和ATAC-seq提醒，AGAT高表白与GATM基因有关调控区域染色质盛开及转录因子占据增长有关；颊咂鹪茨宰橹碇蔡逡惭橹ち苏庖痪跋螅篏BM组织可能大量排泄GAA，并且肿瘤边缘和主题区域的GAA排泄高于肿瘤邻近区域和正常脑组织。这些了局批注， GAA合成和排泄是HGG较为不变且拥有空间特点的代谢沉编程 。

图3 高级别胶质瘤细胞存在肌酸合成通路瓶颈并排泄GAA

4 AGAT/GAMT失衡驱动GAA异６鸭

钻研团队进一步聚焦于GAA合成通路中的两个关键酶AGAT和GAMT。多组学分析显示，HGG中AGAT普遍升高，而GAA堆集与AGAT/GAMT蛋白表白比值呈正有关，且重要由AGAT变动驱动。

为验证AGAT/GAMT失衡与GAA堆集之间的因果关系，钻研团队进一步利用慢病毒介导的不变基因表白和CRISPR基因编纂，在NHA细胞平别离构建了AGAT野生型、催化失活突变体、GAMT野生型及催化失活突变体等细胞模型，并通过不变筛拔获得相应细胞系 。了局显示，只有拥有酶活性的AGAT可能显著推进GAA天生，而补充拥有活性的GAMT则可降低GAA堆集；相应的催化失活突变体均无法产生这一效应。这些了局证明AGAT加强与GAMT处置能力不及共同造成代谢流截留在GAA节点，从而驱动GAA堆集。

图4 AGAT与GAMT表白失衡驱动GAA堆集

5 GAA通过GABA A 受体推进肿瘤有关神经元兴奋

前述钻研批注，HGG细胞可能持续合成并将GAA开释至肿瘤微环境，钻研团队进一步探索GAA对肿瘤微环境的影响。由于GAMT缺点患者由于GAA堆集可出现癫痫等神经系统阐发，而HGG患者同样常伴有癫痫及其他神经职能异常，同时既往钻研已经发现，胶质瘤浸润区域的神经活动显著高于非恶性脑组织。因而，钻研团队提出如果：胶质瘤起源的GAA可能是衔接肿瘤代谢异常与周围神经元异常兴奋的沉要分子。

膜片钳尝试显示，GAA可能诱导GABA A 受体有关电流，该效应可被GABA A 受体抑造剂阻断。进一步钻研发现，GBM浸润区域的神经元存在KCC2下和谐胞内Cl?升高，使GABA A 受体激活后的Cl?电化学效应发生扭转。在这种异常的Cl?稳态布景下，GAA激活GABA A 受体后可进一步加强肿瘤有关神经元的兴奋性。动物模型中的多电极阵劣注膜片钳及Cl?荧光检测进一步证实，GAA可能增长肿瘤浸润脑组织的神经活动，而肿瘤邻近神经元拥有更高的胞内Cl?水平。由此，钻研成立了GAA影响神经元的关键机造：肿瘤起源的GAA可作用于GABA A 受体，并在肿瘤有关神经元异常Cl?稳态的共同作用下，推进神经元兴奋。

图5 GAA激活GABA A 受体并调控胶质瘤微环境中的神经元信号

6 抑造AGAT/GAA轴，降低神经元活动并抑造胶质瘤成长

明确GAA可能扭转神经元活动后，钻研团队进一步在TS516和UTSW63两种GBM细胞中成立了AGAT WT和AGAT KO模型，验证阻断GAA天生是否可能产生抗肿瘤效应。了局发现，AGAT缺失后，肿瘤细胞内GAA堆集及GAA排泄均显著降落。值妥贴心的是，AGAT KO对GBM细胞体表单独造就时的增殖影响有限，但在脑内原位移植模型中却可能显著耽搁荷瘤幼鼠生计期。这注明AGAT/GAA轴的促肿瘤作用并非单一来自对肿瘤细胞自身增殖的直接推进，而与脑部微环境亲昵有关。进一步分析发现，AGAT KO肿瘤周围神经元cFOS水平降低，同时肿瘤细胞增殖及其与vGLUT1?兴奋性神经元的相互作用削减。钻研团队随后利用光遗传学加强谷氨酸能神经元活动。了局显示，神经元刺激可能推进AGAT WT肿瘤细胞增殖，但这一效应在AGAT KO肿瘤中显著减弱。这一组尝试进一步将AGAT基因状态、GAA水平、神经元活动和肿瘤成长衔接起来，证明阻断GAA天生可能减弱肿瘤有关神经信号。

图6 GAA堆集推进神经元过度兴奋并加强胶质瘤恶性表型

7 GAA依赖神经元推进胶质瘤恶性进展

为了进一步确认神经元是否是GAA促肿瘤作用的关键中介，钻研团队成立了神经元–GBM共造就、脑类器官以及皮下移植瘤等多种模型。在神经元与TS516共造就系统中，GAA可能推进肿瘤细胞增殖，但在TS516单独造就时并无显著述用；在脑类器官共造就系统中，GAA同样可能推进GBM细胞迁徙。这批注 GAA的促肿瘤作器拥有显著的神经微环境依赖性 。这一结论也得到了体内尝试支持。在险些不足脑神经元环境的皮下移植瘤中，AGAT WT与AGAT KO肿瘤的成长差距显著减弱。

随后，钻研人员利用神经元特异性hM3Dq DREADD系统，通过DCZ持续加强神经元活动。了局发现，持续激活神经元后，AGAT KO肿瘤正本的成长抑造和生计获益被显著逆转，靠近被激活神经元的肿瘤细胞增殖增长。这一尝试进一步证明，神经元活动是AGAT/GAA轴推进胶质瘤进展的沉要职能环节。

最后，钻研团队借鉴GAMT缺点症的营养过问战术，通过限度精氨酸并补充鸟氨酸降低AGAT有关代谢流。该过问可能降低肿瘤组织GAA水平，并耽搁原位GBM荷瘤幼鼠生计期，其成效与AGAT遗传学抑造根基一致。

图7 GAA堆集以神经元依赖的方式推进高级别胶质瘤成长

·总结 ·

本钻研将肿瘤代谢异常、神经元电活动和肿瘤进展三个层面衔接起来，代谢示踪、基因职能操作以及多种神经调控模型，逐步成立了GAA的起源、作用对象及其促肿瘤效应。本钻研发现AGAT/GAMT活性失衡导致胶质瘤细胞异６鸭⑴判笹AA，GAA进一步通过GABA A 受体推进肿瘤有关神经元兴奋，从而加强神经元–胶质瘤互作并推动肿瘤进展。这一发现为理解HGG若何利用神经微环境推进自身进展提供了新的钻研视角，也提醒针对肿瘤代谢与神经微环境之间的衔接环节进行过问，可能成为值得进一步索求的方向。

原文链接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)01010-X

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